Sérgio Lira

    Sergio A. Lira. PhD. Nacionalidade brasileira. Tem 52 artigos publicados. É medico pela Universidade Federal de Pernambuco (1982), e doutor em fisiologia e farmacologia pela Universidade da California, San Diego (1988). Fez pós- doutoramento no Roche Institute of Molecular Biology (Nutley, NJ- 1988-92). Após o pós- doc, trabalhou por 11 anos na indústria farmacêutica (Bristol-Myers Squibb (Princeton, NJ) e Schering-Plough (Kenilworth, NJ). Atualmente, é Professor Adjunto do Immunobiology Center of Mount Sinai School of Medicine (New York, NY).
    Sérgio Lira foi aos Estados Unidos originalmente para estudar endocrinologia reprodutiva, mas mudou de idéia quando conheceu Geoff Rosenfeld, seu orientador no doutoramento. Em sua tese de doutorado, Sérgio Lira estudou os elementos genéticos no gene do hormônio de crescimento responsáveis pela expressão desse hormônio na hipófise. Para validar a natureza reguladora desses elementos ele aprendeu a gerar animais transgênicos. Seu início na Imunologia se deu na Bristol-Myers-Squibb onde estudou o papel biológico das quimiocinas KC e JE. Para tanto, seu grupo programou a expressão dessas moléculas em vários tecidos de animais transgênicos. Esses estudos mostraram que a expressão dessas quimiocinas era suficiente para promover o influxo de células alvo (neutrófilos e macrófagos, respectivamente) nos tecidos (Lira, Zalamea et al. 1994; Tani, Fuentes et al. 1996). Curiosamente, o acúmulo dessas células não era acompanhado de uma reação inflamatória significativa, o que sugeria que essas quimiocinas eram capazes de recrutar as células alvo, mas que outros fatores eram necessários para sua ativação. Nessa época, colaborou com Rodrigo Bravo (Bristol-Myers-Squibb) no estudo dessas moléculas e na geração e análise de transgênicos e knockouts de gens da famila rel-NFkb. Sérgio colaborou também com Mariano Barbacid (Bristol-Myers-Squibb) e seu grupo, gerando knockouts para os receptores para NGF (nerve growth factor) e GDNF (glial cell line-derived neurotrophic factor).
    Depois de 5 anos na Bristol-Myers mudou-se para Schering-Plough, onde continuou e expandiu seus interesses. Ainda interessado em caracterizar o perfil biológico das quimiocinas, estudou quimiocinas expressas constitutivamente em tecidos linfóides. Nesse período demonstrou que a quimiocina 6Ckine (SLC, CCL21) é codificada por dois genes e que um deles está ausente em um mutante natural conhecido como plt. Mais adiante, demonstrou que a expressão desta quimiocina é capaz de promover influxo de linfócitos T no pâncreas, mas não no cérebro e pele(Chen, Vassileva et al. 2002). Esses estudos foram os primeiros a indicar que a atividade de algumas quimiocinas depende do tecido onde são expressas. Ainda na Schering, também demonstrou que certos receptores para quimiocinas, como CCR6 e CCR8 têm atividade imunomoduladora e que algumas quimiocinas, como a lungkine, desempenham importante papel na resposta inata(Chen, Mehrad et al. 2001).
Seu grupo tem estudado também moléculas codificadas por vírus que se assemelham as quimiocinas, como um receptor para quimiocinas codificado pelo Herpes 8 (ou Kaposi's Sarcoma- associated Herpes Virus). Esse receptor se assemelha a CXCR2, um receptor responsável pelo recrutamento de neutrófilos e possível mediador da função angiogênica de algumas quimiocinas. A expressão desse receptor (quem tem atividade constitutiva, ou seja, sinaliza na ausência de ligante) em células do sistema hematopoiético induz uma doença angioproliferativa que se assemelha ao Sarcoma de Kaposi (Yang, Chen et al. 2000). Esses resultados constituem a primeira evidência que receptores de quimiocinas, quando pirateados e otimizados por vírus, podem agir como oncogenes. A capacidade deste receptor de induzir a formação de tumores em animais transgênicos está relacionada à expressão de vários fatores que agem paracrinamente, induzido angioproliferação. Para explorar alguns desses temas, seu laboratório desenvolveu os primeiros sistemas de expressão condicional de quimiocinas em animais transgênicos.
   Ainda na Schering participou dos primeiros estudos sobre a função biológica de p19 (p19 dimeriza com p40 para formar a citocina IL-23). A expressão de p19 em animais transgênicos causa uma síndrome inflamatória múltipla, que se assemelha à observada em animais expressando IL-6 e IL-12 (Wiekowski, Leach et al. 2001). Seu laboratório gerou animais deficientes em IL-23 que foram empregados recentemente em estudos realizados por Sedgwick e colaboradores que mostram que muitas das atividades atribuídas à IL- 12, são de fato, produto da ação de IL- 23 (Cua, Sherlock et al. 2003). Para os que estudam células dendríticas de camundongos, o trabalho publicado por Sergio Lira e seu grupo agora em março (Manfra et al., 2003) pode ser de grande interesse, uma vez que estes pesquisadores foram capazes de gerar transgênicos que apresentam uma expansão no número de DC, por exemplo, de 8% para 40% no sangue periférico. Este aumento de DC, tanto maduras quanto imaturas, linfóides, mielóides e plasmacitóides, foi devido à expressão condicional do ligante Flt3 murino (FL), que é um potente fator de crescimento hematopoiético que promove a diferenciação e mobilização de células dendríticas. Agora em Nova Iorque, os seus estudos estão concentrados na análise do papel das quimiocinas nas doenças auto-imunes, em angiogênese e na definição dos mecanismos usados por quimiocinas virais para evadir a resposta imune.

Angelina M. Bilate
Cristina Caldas
Verônica Coelho

Referências:

Chen, S. C., B. Mehrad, et al. (2001). "Impaired pulmonary host defense in mice lacking expression of the CXC chemokine lungkine." J Immunol 166(5): 3362-8.
Chen, S. C., G. Vassileva, et al. (2002). "Ectopic expression of the murine chemokines CCL21a and CCL21b induces the formation of lymph node-like structures in pancreas, but not skin, of transgenic mice." J Immunol 168(3): 1001-8.
Cua, D. J., J. Sherlock, et al. (2003). "Interleukin-23 rather than interleukin-12 is the critical cytokine for autoimmune inflammation of the brain." Nature 421(6924): 744-8.
Lira, S. A., P. Zalamea, et al. (1994). "Expression of the chemokine N51/KC in the thymus and epidermis of transgenic mice results in marked infiltration of a single class of inflammatory cells." J Exp Med 180(6): 2039-48.
Manfra DJ, Chen SC, Jensen KK, Fine JS, Wiekowski MT, Lira SA. Conditional expression of murine flt3 ligand leads to expansion of multiple dendritic cell subsets in peripheral blood and tissues of transgenic mice.J Immunol. 2003 Mar 15;170(6):2843-52
Tani, M., M. E. Fuentes, et al. (1996). "Neutrophil infiltration, glial reaction, and neurological disease in transgenic mice expressing the chemokine N51/KC in oligodendrocytes." J Clin Invest 98(2): 529-39.
Wiekowski, M. T., M. W. Leach, et al. (2001). "Ubiquitous transgenic expression of the IL-23 subunit p19 induces multiorgan inflammation, runting, infertility, and premature death." J Immunol 166(12): 7563-70.
Yang, T. Y., S. C. Chen, et al. (2000). "Transgenic expression of the chemokine receptor encoded by human herpesvirus 8 induces an angioproliferative disease resembling Kaposi's sarcoma." J Exp Med 191(3): 445-54.