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    Em nosso último número, apresentamos uma mini-revisão da linha de pesquisa de Federica Sallusto. Foi mostrado que as células T CD8+ de memória sofrem um processo contínuo de diferenciação. Nesse modelo, chamado de diferenciação progressiva, as células T percorreriam o seguinte caminho de diferenciação: näive -> memória central (TCM) -> células de memória efetoras (TEM) -> celulas efetoras de memória que são CCR7-CD45RA+ (TEMRA). No entanto, na Immunity de fevereiro, Baron et al. (Baron, Bouneaud et al. 2003) apresentam fortes evidências a favor de um modelo alternativo ao modelo proposto por Sallusto e colaboradores.
   Ao invés dessa diferenciação linear das células de memórias, eles propõem que a expressão do CCR7 divide o repertório das células T de memória em duas populações independentes, com origens distintas. Analisando o repertório das diferentes populações de células T (TCM e TEM) pela a técnica de Immunoscope (que permite analisar o tamanho da região CDR3 e o uso dos segmentos V-D-J pelos linfócitos), os autores mostraram que, em cada população, o repertório é estável, não variando durante o longo período analisado, cerca de 9 meses. Mais importante ainda, Baron et al. descreveram que o repertório da população TCM não está relacionado com o da TEM, sugerindo que, provavelmente, as TEM não são derivadas das TCM.
    Mas como o próprio nome dessa coluna diz, controvérsias estão sempre aparecendo, e são necessárias para o desenvolvimento da ciência. Assim, para complicar de novo a situação, Wherry et al. publicaram um artigo este mês na Nature Immunology (Wherry, Teichgraber et al. 2003) no qual foi mostrado que a células TEM podem se diferenciar para as TCM. Assim como o proposto pelo grupo da Sallusto, os autores propõem que as duas populações de células T não representam linhagens diferentes, mas são parte uma via de diferenciação contínua. Entretanto, ao contrário de Sallusto et al. que descreviam a diferenciação para as TEM como “terminal”, a via proposta por Wherry et al. seria: näive -> efetoras -> TEM -> TCM.
   A busca por “células de memória” é compreensível e a chamada memória imunológica sempre fez parte dos pilares da imunologia, exemplificados na Teoria da Seleção Clonal (Burnet, M. F.,1959). Creio que devemos, entretanto, manter em mente uma frase do Prof. Nelson Vaz: “A memória é um atributo do Sistema Imune (como um sistema em funcionamento), não de unidades digitais específicas (células isoladas)”(Faria, A. M. and N. M. Vaz , 1989; Vaz, N. M., A. M. Faria, et al., 2003).

Daniel Mucida
Corpo Editorial - SBI na rede

Referências:

Baron, V., C. Bouneaud, et al. (2003). "The repertoires of circulating human CD8(+) central and effector memory T cell subsets are largely distinct." Immunity 18(2): 193-204.
Memory T cells are divided into central and effector subsets with distinct functions and homing capabilities. We analyzed the composition and dynamics of the CD8(+) T cell repertoire of these subsets within the peripheral blood of four healthy individuals. Both subsets had largely distinct and autonomous TCRbeta repertoires. Their composition remained stable over a 9 month period, during which no cell passage between these subsets was detected despite important size variation of several clones. In one donor, four out of six TCRbeta clonotypes specific for the influenza A virus were detected in the central subset only, while the two others were shared. Altogether, these observations suggest that most effector memory T cells may not have derived from the central memory subset.

Burnet, M. F. (1959). The Clonal Selection Theory of Immunity. Nashville/London, The Vanderbilt and Cambridge University Presses.

Faria, A. M. and N. M. Vaz (1989). "De Jenner a Jerne: Da memória à história." Despensa Freudiana 1: 40-43.

Vaz, N. M., A. M. Faria, et al. (2003). "The conservative physiology of the immune system." Braz J Med Biol Res 36(1): 13-22.
Current immunological opinion disdains the necessity to define global interconnections between lymphocytes and regards natural autoantibodies and autoreactive T cells as intrinsically pathogenic. Immunological theories address the recognition of foreignness by independent clones of lymphocytes, not the relations among lymphocytes or between lymphocytes and the organism. However, although extremely variable in cellular/molecular composition, the immune system preserves as invariant a set of essential relations among its components and constantly enacts contacts with the organism of which it is a component. These invariant relations are reflected, for example, in the life-long stability of profiles of reactivity of immunoglobulins formed by normal organisms (natural antibodies). Oral contacts with dietary proteins and the intestinal microbiota also result in steady states that lack the progressive quality of secondary-type reactivity. Autoreactivity (natural autoantibody and autoreactive T cell formation) is also stable and lacks the progressive quality of clonal expansion. Specific immune responses, currently regarded as the fundament of the operation of the immune system, may actually result from transient interruptions in this stable connectivity among lymphocytes. More permanent deficits in interconnectivity result in oligoclonal expansions of T lymphocytes, as seen in Omenn's syndrome and in the experimental transplantation of a suboptimal diversity of syngeneic T cells to immunodeficient hosts, which also have pathogenic consequences. Contrary to theories that forbid autoreactivity as potentially pathogenic, the physiology of the immune system is conservative and autoreactive. Pathology derives from failures of these conservative mechanisms.

Wherry, E. J., V. Teichgraber, et al. (2003). "Lineage relationship and protective immunity of memory CD8 T cell subsets." Nat Immunol 4(3): 225-34.
Memory CD8 T cells can be divided into two subsets, central (T(CM)) and effector (T(EM)), but their lineage relationships and their ability to persist and confer protective immunity are not well understood. Our results show that T(CM) have a greater capacity than T(EM) to persist in vivo and are more efficient in mediating protective immunity because of their increased proliferative potential. We also demonstrate that, following antigen clearance, T(EM) convert to T(CM) and that the duration of this differentiation is programmed within the first week after immunization. We propose that T(CM) and T(EM) do not necessarily represent distinct subsets, but are part of a continuum in a linear naive --> effector --> T(EM) --> T(CM) differentiation pathway.