Os leucotrienos são sintetizados predominantemente em células de origem mielóide através do metabolismo do ácido araquidônico pela via da 5-Lipoxigenase (5-LO). Estes compostos foram assim chamados por terem sido identificados em leucócitos e por possuírem um grupamento trieno na sua estrutura. São formados a partir de um hidroperóxido (5-HPETE) o qual é transformado em LTA4 com a formação de um grupamento epóxido (oxigênio ligando os carbonos 5 e 6). Este é instável e pode sofrer hidrólise enzimática gerando o LTB4 ou então receber um resíduo de glutationa gerando o leucotrieno C4 (LTC4). A retirada enzimática do ácido glutâmico do LTC4 da origem ao LTD4 e com a retirada da glicina do LTD4 forma-se o LTE4. Estes leucotrienos são conhecidos coletivamente como cisteinil leucotrienos ou leucotrienos peptídicos.

O LTB4 foi descoberto em 1979 por Pierre Borgeat e em 1980 Ford-Hutchinson et al., em 1980 demonstraram que esta molécula tem a capacidade quimiotática para neutrófilos. Além da atividade quimiotática, o LTB4 também propicia aumento de PMN em tecidos através da inibição da apoptose (Hebert et al, 1996). O LTB4 estimula várias funções de leucócitos, incluindo aderência, fagocitose (Mancuso et al, 1998), secreção de espécies reativas de oxigênio e liberação de enzimas lisosomais (Serhan et al, 1996). A ação do LTB4 é mediada através da interação com seus receptores acoplados proteína G (GPCRs). Dois GPCRs foram identificados (BLT1 e BLT2) ( Yokomizo et al, 1999 e 2000) e os efeitos descritos acima são mediados principalmente pelo receptor BLT1. Embora o BLT1 seja acoplado tanto a Gq que ativa PLC, aumentando Ca2+ e diacil-glicerol como a Gi inibe adenilil ciclase, reduzindo AMPc, este último evento de sinalização parece ser mais importante ( Bunk et al 2003). O LTB4 ativa fosfolipases A2 e D ( Zhou et al, 1993), PKC ( O’ Flaherty et al, 1990), ERK (Woo, 2002), PTK ( Berkow, 1991).

Os leucotrienos são moléculas que apresentam importante papel tanto na resposta imune como na patogênese de doenças inflamatórias, tais como asma, artrite e glomerulonefrite, participa na fibrose cística, doenças pulmonares crônicas obstrutivas, asma, esclerose múltipla, artrite, psoriase, arteroclesrose (revisado por Tager & Luster, 2003)
Nessa breve revisão serão discutidos trabalhos referentes aos efeitos do LTB4 na imunidade inata e adquirida.

LEUCOTRIENO B4 e ATIVIDADE MICROBICIDA

Apesar de ser alvo de intensiva investigação no contexto de doenças inflamatória, a via da 5-LO recebeu pouca atenção com respeito à resposta imune do hospedeiro em infecções até as publicações dos trabalhos do grupo do Dr Marc Peters-Golden- Universidade de Michigan-EUA. Os LTs estão presentes em sítios de infeção. Foram encontrados níveis aumentados de LTB4 (relativo ao controle) em lavado bronco-alveolar de pacientes de pneumonia induzida por bactérias (Hopkins et al, 1989) e em pulmão de roedores infectados por bactéria (Buret et al, 1993; Baile et al, 1996). In vitro, microorganismos são capazes de induzir a síntese de LTs pelos macrófagos e PMNs (Baile et al, 1996, Claesson et al, 1988 e Mancuso et al, 1998). O LTB4 exógeno aumenta a fagocitose/killing de bactérias por fagócitos in vitro. Considerando que LTB4 promove a migração de leucócitos, fagocitose e secreção de oxidantes e óxido nítrico (Talvani et al, 2002; Vivancos & Moreno, 2002) seria esperado que ele facilitasse a eliminação dos patógenos. A adicão de LTB4 aumenta a capacidade microbicida de macrófagos em modelos de infecção de bactérias e protozoários (Wirth et al, 1985; Demitsu et al, 1989; Mancuso et al, 1998; Talvani et al, 2002). A injeção Intraperitoneal de LTB4 também aumenta o “clearance” de bactérias em um modelo de peritonite in vivo (Demitsu et al 1986). Também foi demonstrada que a redução da síntese endógena de LTs aumenta a suscetibilidade a infecção. A primeira evidência direta de um papel protetor e homeostático dos produtos da 5-LO em infecção foi mostrada utilizando o modelo de infecção por Klebsiella pneumoniae em camundongos deficientes de 5-LO (Baile et al, 1996). Estes camundongos têm uma maior mortalidade, ~100 vezes mais bactérias no pulmão e uma maior incidência de bacteremia do que os animais tipo selvagem. Além disso, macrófagos alveolares (AM) residentes obtidos de camundongos KO de 5-LO fagocitam e apresentam menor atividade microbicida in vitro (Baile et al, 1996, Mancuso et al, 1998).

LEUCOTRIENO B4 NA IMUNIDADE ADIQUIRIDA

Na edição do mês de outubro da revista Nature Immunology foram publicados 3 artigos que mostram o papel do LTB4 nos eventos iniciais da resposta imune adquirida através do recrutamento de linfócitos T (LyT) CD8+ e CD4+. Estes trabalhos mostram que a interação do LTB4 com seu receptor de alta afinidade (BLT1) são essenciais no desenvolvimento de uma resposta imune adaptativa durante injeções.
Em relação aos LyT CD4 +, o grupo que descreveu o camundongo deficiente de BLT1 (Tager et al, 2000), mostrou que os LyT CD4+ “naive” apresentam baixos níveis de expressão de BLT1, enquanto os LyT CD4+ tanto TH1 como TH2 diferenciados in vitro e assim como LyT oriundos de camundongos transgênicos que expressam TCR para OVA desafiados com esse antígeno, expressam altos níveis de BLT1. O papel funcional da interação LTB4 -BLT1 foi demonstrada através de ensaios de migração destas células e observou-se que tanto os Ly TH1 como TH2 apresentam forte adesão em condições de fluxo e o BLT foi essencial para o recrutamento de Ly TH2 nos pulmões alérgicos em um modelo de asma (Tager et al, 2003).

Em relação às células CD8+, Goodazi et al, 2003 mostraram que as LyT CD8+ efetoras apresentam maior expressão de BLT1, enquanto as células CD8+ de memória apresentam menor expressão deste receptor. Em conseqüência observaram que as CD8 efetoras são atraídas frente a um gradiente de LTB4, enquanto as células CD8 naive e de memória não são. Entretanto, foi observado um acúmulo tanto de células efetoras como de memória em vênulas pós-capilares. Em camundongos deficientes de BLT1 as destes animais não migraram em resposta ao LTB4 em um modelo de peritonite e a migração de células CD8 efetoras para a c.p. inflamada foi 3 vezes menor nos animais deficientes de BLT1 que nos WT.

Utilizando uma abordagem semelhante, Ott et al, 2003 estudaram os fatores que poderiam estar envolvidos no “homing” das células CD8 efetoras e observaram que os mastócitos ativados são importantes fontes de LTB4.

A síntese de quimiocinas precisa de algumas horas para ser iniciada (devido a ativação transcripcional), já o LTB4 pode ser formado dentro de segundos a minutos após a ativação celular (Funk 2001), pois as enzimas necessárias para sua síntese são expressas constitutivamente. Estes 3 artigos mostram claramente que o LTB4 está envolvido no recrutamento inicial tanto de células que participam da resposta imune inata como adaptativa in vivo.

Os trabalhos aqui revisados sobre os efeitos do LTB4 em infecções tanto bacterianas como parasitárias indicam que este mediador pode ser um potente adjuvante na morte de microorganismos e intervenções farmacológicas que modulam a interação do LTB4 com seu receptor BLT1 podem modificar o curso de infecções.

Carlos Henrique Cardoso Serezani. cserezan@umich.edu
Doutorando do Departamento de Imunologia- ICB-USP

Revisado por Sonia Jancar Negro. sojancar@icb.usp.br
Departamento de Imunologia do ICB-USP

Referências

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