Como David Sachs mesmo salientou (JCI, 2003) “pouco se sabe sobre o efeito da história imunológica de cada pessoa na resposta alogenéica aos transplantes”. Adams e colaboradores utilizaram um modelo de transplante alogenéico e mostraram que infecções virais podem desencadear a expansão de células T de memória aloreativas que são resistentes às estratégias convencionais de indução de tolerância ao transplante.

Inicialmente, os autores observaram que camundongos B6 (H-2b) infectados com três diferentes vírus (lymphocytic choriomeningitis virus- LCMV; vaccinia virus- VV; vesicular stomatitis virus- VSV) apresentam, como esperado, células CD8+ produtoras de IFN-gama reativas contra antígenos virais e surpreendentemente contra antígenos alogenéicos (peptídeos H-2d) na fase efetora da infecção e que estas células continuam presentes mesmo após o clearance viral (6 semanas pós-infecção). Os autores também mostraram uma diferença quantitativa no número de células T aloreativas geradas pelos três tipos de vírus. Ou seja, a infecçõa pelo LCMV gera mais células T aloreativas que a infecção pelo VV e o VV mais que VSV. Esses resultados mostram que células T de memória aloreativas podem ser induzidas após infecção viral e reforçam o conceito de imunidade heteróloga, que pode ser definida pela reatividade de células T de memória a antígenos não relacionados aos antígenos responsáveis pela sensibilização (Welsh & Selin, 2002).

Os autores também exploraram a indução de tolerância na presença de células T de memória. Para tanto, camundongos naive B6 (CD45.2) receberam quantidades crescentes de células T de memória de animais (B6-CD45.1) previamente sensibilizados pelo transplante de pele congênico. Após esta etapa, os animais foram submetidos a um protocolo de indução de tolerância ao enxerto previamente estabelecido pelo grupo (Adams et al, 2001), seguido do transplante de pele. Os resultados mostraram que quanto maior o número de células T de memória transferidas, mais rápida a rejeição do enxerto. A rejeição do enxerto não foi mediada por células CD4+ purificadas. A seguir, os autores determinaram qual a população de células CD8+ de memória era a responsável por este efeito. As células CD8+ foram fracionadas em memória central (CD8+ CD62L^hi) e memória efetora (CD8+ CD62L^lo) e foi verificado que as duas populações de células T rejeitavam o enxerto. No entanto, a rejeição induzida pelas células T de memória central foi mais rápida que a induzida pela população T efetora. Em resumo, não é possível se estabelecer tolerância quando se tem um determinado número de células de memória.

Como o objetivo do trabalho era avaliar o impacto de infecções virais na tolerância ao transplante, camundongos foram infectados com um único vírus (monoimmune) ou seqüencialmente com mais de um tipo de vírus (polyimmune) e submetidos ao protocolo de indução de tolerância e transplante de pele após 60 dias. O protocolo de indução de tolerância foi eficiente em todos os animais não infectados. Por outro lado, dos doze animais infectados (monoimmunes) três rejeitaram o enxerto, enquanto que no grupo polyimmune, dos doze, apenas um não rejeitou o enxerto. Estes dados mostram claramente que infecções virais podem tornar os animais refratários à indução de tolerância e que quanto maior for o número de infecções virais mais significativa é a expansão das células T aloreativas (vide figura abaixo). Finalmente, os autores sugerem que há uma hierarquia na suscetibilidade à tolerância: (1) animais naive são sensíveis à indução de tolerância; (2) animais expostos a uma única infecção apresentam sua suscetibilidade à indução de tolerância um pouco diminuída enquanto que (3) animais “imunologicamente experientes” que sofreram múltiplas infecções são completamente refratários à indução de tolerância.

Isto nos remete à discrepância entre a grande eficácia observada nos protocolos de indução de tolerância em modelos murinos e a dificuldade aparente encontrada nos ensaios clínicos em pacientes transplantados e em testes pré-clínicos em modelos primatas não-humanos (Sachs, 2003; Matthews et al, 2003). Ou seja, a história imunológica (infecções) é mais um fator a ser considerado em transplantes e, portanto, camundongos SPF (specific-pathogen free) não contemplam esta variável imunológica.

Isto também nos remete à entrevista do neurocientista Ivan Izquierdo publicada na revista Pesquisa FAPESP deste mês, “o esquecimento é uma coisa boa e necessária”. Ele diz que a extinção de memórias é uma arma fundamental para a nossa sobrevivência.
No caso da Imunologia, o segredo é saber como esquecer para tolerar?

Angelina Bilate
Cristina Caldas
Momtchilo Russo


Artigo comentado
Adams AB, Williams MA, Jones TR, Shirasugi N, Durham MM, Kaech SM, Wherry EJ, Onami T, Lanier JG, Kokko KE, Pearson TC, Ahmed R, Larsen CP. Heterologous immunity provides a potent barrier to transplantation tolerance. J Clin Invest. 2003 Jun;111(12):1887-95.

Referências
Sachs DH. Tolerance: of mice and men. J Clin Invest. 2003 Jun;111(12):1819-21.

Welsh RM, Selin LK. No one is naive: the significance of heterologous T-cell immunity. Nat Rev Immunol. 2002 Jun;2(6):417-26. Review.

Matthews JB, Ramos E, Bluestone JA. Clinical trials of transplant tolerance: slow but steady progress. Am J Transplant. 2003 Jul;3(7):794-803. Review.

Adams AB, Durham MM, Kean L, Shirasugi N, Ha J, Williams MA, Rees PA, Cheung MC, Mittelstaedt S, Bingaman AW, Archer DR, Pearson TC, Waller EK, Larsen CP. Costimulation blockade, busulfan, and bone marrow promote titratable macrochimerism, induce transplantation tolerance, and correct genetic hemoglobinopathies with minimal myelosuppression. J Immunol. 2001 Jul 15;167(2):1103-11.

Revista Pesquisa FAPESP, Maio de 2004, nº 99