"Hoc in loco mors sucurrere vivis gaudet" ("Neste lugar, a morte vem com alegria socorrer os vivos"). Eu vi esta frase na internet, na entrada de um Departamento de Patologia. Me pareceu que ela se aplicava bem ao que a pesquisa em apoptose está trazendo de novo. Uma série de estudos recentes revelaram a importância do funeral de cadáveres celulares para a Imunologia. Estes estudos estão renovando e reconsiderando conceitos pilares da Patologia humana.

Bilhões de cadávares celulares, sejam de linfócitos e neutrófilos, de células senis ou alteradas, são gerados diariamente no corpo em consequência da morte celular programada. E o olhar dos imunologistas percebeu que o processamento antigênico destes cadáveres, por células dendríticas (DCs) e macrófagos, é uma fonte inesgotável de autoantígenos e de antígenos alogênicos, virais e tumorais, que precisa ser regulada. Polly Matzinger chamou as células mortas de adjuvantes naturais, por serem ativadores endógenos de células dendríticas (1). As DCs ressucitam os antígenos que extraem destes cadáveres através do fenômeno de "cross-presentation" (2), em que os antígenos associados a cadáveres, ganham acesso à via intracelular do MHC classe I, e estimulam células T CD8. Antígenos associados a células mortas são muito mais imunogênicos do que antígenos solúveis (3).

A razão deste compromisso funerário do sistema imune não está clara, mas segundo Alan Ezekowitz, estaria na origem da própria imunidade inata. Segundo ele, os patógenos apresentam uma espécie de "reação cruzada" com o self alterado pela morte celular programada (4), e são reconhecidos pelo mesmo conjunto de receptores scavengers de macrófagos e APCs. Embora a teoria não esteja provada, existem exemplos de mimetismos entre moléculas de patógenos e o "self necrológico", através de CD14 e TLR2. O funeral celular pode estar implicado também na tolerância. Mas durante o processamento antigênico de células mortas, tanto a tolerância como a autoimunidade poderiam prevalecer. Segundo Matzinger, a presença de células necróticas ("danger"), seria necessária para iniciar respostas imunes, e autoimunidade (1). Já a apoptose seria um processo silencioso, não-inflamatório de morte celular, e mais do que isso, supressivo (5). Na apoptose, cadáveres celulares são gerados segundo uma sequência organizada de eventos enzimáticos, e se acredita que eles rapidamente expressam sinais "eat-me" ("me fagocite") na membrana, antes da permeabilização ocorrer, impedindo a liberação do conteúdo intracelular que é pró-inflamatório (5). Além disso, o engajamento destes necro-receptores ativa a secreção de fatores anti-inflamatórios e supressores, como prostaglandinas e o TGF-beta (5,6). Através do TGF-beta, o funeral apoptótico inicia reações bioquímicas que inibem a síntese de NO, ativam a enzima ornitina descarboxilase (ODC), e a síntese de poliaminas, como a putrescina (6). O TGF-beta ativa também a enzima ornitina aminotransferase, levando à síntese de colágeno (7). O funeral portanto, sinaliza a diferenciação de macrófagos para o fenótipo de ativação alternativa, que se contrapõe à ativação citotóxica/microbicida. Esta mesma via pode ser induzida por citocinas tipo 2, causando granulomas com intensa reação de fibrose (8). No entanto, a via de reparo tecidual que se acopla ao funeral de células apoptóticas, é explorada pelo parasita intracelular Trypanosoma cruzi para ter acesso à putrescina e multiplicar na célula hospedeira (6), uma propriedade que pode levar a novas terapias para a doença.

Mas novos estudos indicam que a apoptose é mais complicada. Em neoplasias e no sistema nervoso, foram identificadas novas formas de morte celular independentes de caspases, e que apresentam características mistas de apoptose, necrose e outras formas de degeneração celular (9). Uma nova via de morte dependente de Fas/FasL, com características mistas de necrose, foi identificada nos linfócitos (10). Deixando a indagação inesperada da existência de uma necrose celular programada. A ocorrência desta via poderia explicar porque a expressão de Fas/FasL em macrófagos alveolares, é necessária para deflagrar a silicose pulmonar (11), uma grave doença inflamatória e fibrosante. Morte celular mista, por necrose e apoptose, levando a um funeral inflamatório de cadáveres celulares, poderia ter implicações na patogênese de doenças autoimunes. O rápido avanço deste campo poderá ajudar a entender novos aspectos de imunobiologia e de autoimunidade.

George A. DosReis           sbi@biof.ufrj.br
Laboratório de Biologia Imunitária. Instituto de Biofísica Carlos Chagas Filho da UFRJ.

Referências:
1. Gallucci S, Lolkema M, and Matzinger P. 1999. Natural adjuvants: endogenous activators of dendritic cells. Nat. Med. 5; 1249-1255.
2. Larsson M, Fonteneau JF, and Bhardwaj N. 2001. Dendritic cells resurrect antigens from dead cells. Trends Immunol. 22;141-148.
3. Li M, Davey GM, Sutherland RM, Kurts C, Lew AM, Hirst C, Carbone FR, and Heath WR. 2001. Cell-associated ovalbumin is cross-presented much more efficiently than soluble ovalbumin in vivo. J. Immunol. 166: 6099-6103.
4. Franc NC, White K, and Ezekowitz RA. 1999. Phagocytosis and development: back to the future. Curr. Opin. Immunol. 11; 47-52.
5. Fadok VA, Bratton DL, and Henson PM. 2001. Phagocyte receptors for apoptotic cells: recognition, uptake, and consequences. J. Clin. Invest. 108; 957-962.
6. Freire-de-Lima CG, Nascimento DO, Soares MB, Bozza PT, Castro-Faria-Neto HC, de Mello FG, DosReis GA, and Lopes MF. 2000. Uptake of apoptotic cells drives the growth of a pathogenic trypanosome in macrophages. Nature 403; 199-203.
7. Durante W, Liao L, Reyna SV, Peyton KJ, and Schafer AI. 2001. TGF-beta 1 stimulates l-arginine transport and metabolism in vascular smooth muscle cells: role in polyamine and collagen synthesis. Circulation 103; 1121-1127.
8. Hesse M, Modolell M, La Flamme AC, Schito M, Fuentes JM, Cheever AW, Pearce EJ, and Wynn TA. 2001. Differential regulation of nitric oxide synthase-2 and arginase-1 by type 1/type 2 cytokines in vivo: granulomatous pathology is shaped by the pattern of L-arginine metabolism. J. Immunol. 167: 6533-6544.
9. Leist M, and Jaattela M. 2001. Four deaths and a funeral: from caspases to alternative mechanisms. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2; 589-598.
10. Holler N, Zaru R, Micheau O, Thome M, Attinger A, Valitutti S, Bodmer JL, Schneider P, Seed B, and Tschopp J. 2000. Fas triggers an alternative, caspase-8-independent cell death pathway using the kinase RIP as effector molecule. Nat. Immunol. 1; 489-495.
11. Borges VM, Falcao H, Leite-Junior JH, Alvim L, Teixeira GP, Russo M, Nobrega AF, Lopes MF, Rocco PM, Davidson WF, Linden R, Yagita H, Zin WA, and DosReis GA. 2001. Fas ligand triggers pulmonary silicosis. J. Exp. Med. 194; 155-163.