Nova geração de adjuvantes a caminho

Por Andrezza Santiago e Tatiani U. Maioli*

Adjuvantes são moléculas, componentes, macromoléculas ou até mesmo microorganismos atenuados ou mortos que têm por função potencializar a resposta às imunizações, reduzir a quantidade de antígeno utilizada e direcionar o tipo de resposta imune a ser desenvolvida, além de sustentá-la por um período de tempo maior.

O pesquisador Steven Reed, em sua palestra no ImmunoRIB2008, mostrou a utilização de novos adjuvantes, alguns já autorizados para uso em humanos. Essas moléculas podem se ligar a receptores específicos do sistema imune e, assim, conduzir o desenvolvimento da resposta imune. Um desses adjuvantes é o monophosphoryl lipid A (MPL), agonista do TLR4. Outros adjuvantes como o GLA e o GSK têm sido testados pelo grupo de Reed como potenciais adjuvantes na vacinação contra leishmaniose cutânea, leishmaniose visceral e tuberculose. Seu grupo também comparou a ação dos adjuvantes AS02A e do AS01B (poliproteínas) na vacinação de ratos contra a tuberculose, comparando-os aos efeitos com o BCG. Verificaram que o AS01B foi melhor como adjuvante e teve ação mais rápida do que a vacina com o BCG, o que mostra que outros componentes podem ser usados.

utras substâncias também têm sido testadas como adjuvantes, como por exemplo, a utilização da IL-12 no protocolo de vacinação para leishmaniose cutânea. Mostrou-se que a utilização desta citocina foi eficaz para o controle da doença por camundongos susceptíveis (Afonso, 1991). Alguns estudos têm focado no uso de componentes da microbiota natural do ser humano, como o Lactobacillus delbrueckii, que se mostrou um potente estimulador da resposta imune Th1 em cultura de células mononucleares humanas pela estimulação das células NK, principalmente, a produzir IFN-gamma (Castanheira, 2007).

Estudos recentes identificaram o ácido úrico, produto da degradação de nucleotídeos, como um adjuvante endógeno que é liberado do citosol de células danificadas (Shi, Evans & Rock, 2003). Desde então, o estudo de sua capacidade adjuvante tem recebido grande atenção. Um estudo recente de Lambrecht e colaboradores (2007) mostrou que a liberação de ácido úrico pode ser um dos mecanismos de ação do adjuvante hidróxido de alumínio. Os autores mostraram que este adjuvante promove a imunidade adaptativa pela liberação do ácido úrico, “sinal de perigo endógeno”, induzindo assim a diferenciação de monócitos recrutados em DCs inflamatórias.

A injeção intraperitoneal de ácido úrico purificado aumenta a resposta T citolítica pelo aumento da expressão de moléculas costimuladoras CD86 e CD80 em linfócitos isolados de camundongos primados com antígenos particulados. Além disso, quando tratados com allopurinol e uricase (depletores de ácido úrico), uma inibição desta ativação é observada (Brindle e cols., 2004). Shi e colaboradores mostraram ainda que cristais de urato monosódico (MSU) pré-formados são mais potentes estimuladores do que o ácido úrico solúvel (Shi, Evans & Rock, 2003). Os cristais de ácido úrico estimulam monócitos a produzirem mediadores inflamatórios, e é provável que as células dendríticas sejam estimuladas da mesma maneira. No entanto, sabe-se apenas que o ácido úrico é capaz de aumentar a imunidade a antígenos particulados. É de grande importância a investigação sobre uma função mais ampla para este possível adjuvante como aumento da imunidade a infecções virais e bacterianas, e investigar se tal sinal de perigo opera em outros tipos de resposta imune que não envolvam infecções microbianas como algumas respostas auto-imunes ou rejeição de transplantes (Heath e Carbone, 2003).

Além dos comentados acima, existem outros adjuvantes como o Avridine®, um amido lipídico sintético adicionado à vacina previamente adsorvida em hidróxido de alumínio, formando uma emulsão. Esse composto foi capaz de induzir a produção de IFN-gama, aumentou a resposta humoral, além de favorecer o aumento da síntese de IgA de mucosa. Outro componente em teste é o Algamulin®, um composto de gama inulina, um carboidrato de plantas. Foi considerado não pirogênico e teve ação semelhante ao hidróxido de alumínio (revisado por Resende, 2004).
Com a era da biologia molecular, também surgiram as vacinas de DNA, inoculadas utilizando-se vetores virais cuja seqüência de DNA de interesse está inserida em um plasmídeo. Geralmente essas vacinas são inoculadas em sacarose, sendo que o plasmídeo e a ação da sacarose nas células funcionam como adjuvantes. Boas respostas de ativação das células do sistema imune têm sido encontradas.

Como pode-se perceber, várias substâncias têm potencial de se tornarem adjuvantes. Os estudos devem continuar com o objetivo de desvendar os mecanismos de ação dessas moléculas e, quem sabe, possibilitar o aparecimento de uma nova geração de vacinas?

*Andrezza Santiago (aluna de doutorado da UFMG) & Tatiani U. Maioli (Pós-doc) ambas do laboratório da Dra. Ana Maria Caetano de Faria.

Referências
Resende & cols. Adjuvantes de vacinas: possibilidades de uso em seres humanos ou animais, Rev. bras. alerg. Imunopatol, 2004.

Castanheira & cols. Lactobacillus delbrueckii as a potential skin adjuvant for induction of type 1 immune responses, Front Biosci. 2007.

Fox & cols. Monitoring the effects of component structure and source on formulation stability and adjuvant activity of oil-in-water emulsions. Colloids Surf B Biointerfaces. 2008.
Goto & cols. Protective immunization against visceral leishmaniasis using Leishmania sterol 24-c-methyltransferase formulated in adjuvant. Vaccine. 2007.

Badaro & cols. Immunotherapy for drug-refractory mucosal leishmaniasis. J Infect Dis. 2006.
Shi & cols, Molecular identification of a danger signal that alerts the immune system to dying cells. Nature 2003.
Kool, & cols. Alum adjuvant boosts adaptative immunity by inducing uric acid and activating inflammatory dendritic cells. The journal of Experimental Medicine 2007.

Hu, & cols. Uric acid promotes tumor immune rejection. Cancer Research 2004.
Heath. & Carbone. Danger liaisons. Nature 2003.